• Hội chứng Alport được gây ra bởi các đột biến ở một hoặc tất cả ba alen là COL4A3, COL4A4 và COL4A5, là ba trong số sáu gen của người liên quan đến quá trình sinh tổng hợp collagen ở màng nền (basement membrane) kiểu IV, gọi tắt là collagen IV. Đột biến ở bất kỳ gen nào trong số này ngăn cản việc sản xuất hoặc lắp ráp đúng cách của mạng lưới collagen loại IV "345" chuyên biệt, là thành phần cấu trúc quan trọng của màng nền ở thận, tai trong và mắt. Nó cũng được tìm thấy ở các vị trí khác, như ở phế nang của phổi. Khi đột biến ngăn cản sự hình thành mạng lưới collagen loại IV trong cầu thận, mạng "112", được hình thành trong sự phát triển của thai nhi nhưng thường được thay thế bằng "345".[2] Protein này đóng một vai trò quan trọng đặc biệt là trong cấu trúc của cầu thận. Do đó đột biến dẫn đến sự bất thường của collagen loại IV trong cầu thận, ngăn thận lọc máu bình thường và làm cho máu và protein vào nước tiểu.
• Các alen nói trên có lô-cut định vị ở vùng không tương đồng của nhiễm sắc thể giới tính X; gen đột biến là trội, nên hội chứng Alport được kế thừa theo phương thức di truyền gen trội liên kết X. Tuy nhiên có khá nhiều kiểu di truyền khác nhau. Khoảng 80% các trường hợp đã biết được gây ra bởi đột biến alen COL4A5 và được di truyền theo mô hình liên kết X. Gen này nằm trên nhiễm sắc thể X, là một trong hai nhiễm sắc thể giới tính. Ở nam giới chỉ có một nhiễm sắc thể X, còn Y không có alen, nên một bản sao của alen COL4A5 trong mỗi tế bào cũng đủ để gây suy thận và các triệu chứng nghiêm trọng khác của rối loạn. Ở nữ giới có hai nhiễm sắc thể X, nên cả hai alen cùng là alen đột biến thì bệnh nặng, còn nếu chỉ có một alen COL4A5 đột biến (còn alen kia lặn) thì thường chỉ dẫn đến bệnh tiểu máu, ít nghiêm trọng hơn. Một đặc điểm của phương thức di truyền này là người cha bị bệnh nhưng không thể truyền alen bệnh cho con trai, vì con trai chỉ nhận Y của cha.
• Trong khoảng 15% các trường hợp, hội chứng Alport là kết quả của đột biến ở cả hai bản sao của gen COL4A3 hoặc COL4A4 và được di truyền theo mô hình lặn tự phát. Cha mẹ của một cá thể dạng lặn tự phát của tình trạng này, mỗi người có một bản sao của gen bị đột biến và được gọi là người mang gen. Một số người mang mầm bệnh không bị ảnh hưởng và những người khác phát triển một tình trạng ít nghiêm trọng hơn được gọi là bệnh thận màng đáy mỏng, được đặc trưng bởi tiểu máu.

Hội chứng Alport có di truyền trội tự phát trong khoảng 5 phần trăm trường hợp. Những người mắc hội chứng Alport này có một đột biến ở gen COL4A3 hoặc COL4A4 trong mỗi tế bào. Hiện vẫn chưa rõ lý do tại sao một số cá nhân có một đột biến trong gen COL4A3 hoặc COL4A4 có hội chứng Alport trội tự phát và những người khác có bệnh lý màng đáy mỏng.[2]